Mikrobiom i karcinom: skrivena veza između crijevnih bakterija i raka

U ljudskom tijelu živi golem i fascinantan svijet mikroorganizama. Procjenjuje se da u nama i na nama obitava više od tisuću različitih vrsta bakterija, zajedno s virusima, gljivicama i drugim mikroorganizmima. Ta zajednica naziva se mikrobiota, dok pojam mikrobiom obuhvaća ne samo same mikroorganizme, već i njihove gene te složene interakcije s ljudskim organizmom. Iako ih ne vidimo, oni imaju iznimno važnu ulogu u gotovo svim aspektima našeg zdravlja – od probave i metabolizma do imuniteta i zaštite od bolesti.

Mikrobiom naseljava kožu, usnu šupljinu, dišne putove, probavni sustav, mokraćni i spolni sustav. Koncept mikrobioma u znanost je 2001. godine uveo nobelovac Joshua Lederberg, čime je otvoreno potpuno novo poglavlje u medicini i biologiji. Danas znamo da se mikrobiom ponaša poput „nevidljivog organa“ koji sudjeluje u razgradnji hrane, proizvodnji vitamina, regulaciji energije i sazrijevanju imunološkog sustava.

Disbioza nastaje kad ravnoteža nestane  

Sastav mikrobioma razlikuje se od osobe do osobe i ovisi o genetici, prehrani, dobi, okolišu i uporabi antibiotika. Kada dođe do narušavanja te osjetljive ravnoteže dolazi do stanja kojeg nazivamo disbiozom. U takvim okolnostima korisne bakterije se smanjuju, dok štetne mogu prevladati, što se sve češće povezuje s razvojem kroničnih bolesti poput dijabetesa tipa 2, kronične bolesti bubrega, ali i različitih vrsta karcinoma.

Primjerice, kod osoba s dijabetesom uočava se smanjen broj bakterija koje proizvode zaštitne kratkolančane masne kiseline, dok se kod bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću bilježe značajne promjene u sastavu crijevne mikrobiote. Sve to dodatno potvrđuje da zdravlje crijeva nadilazi samu probavu.

Mikrobiom i rak – neočekivana, ali važna poveznica

Sve više znanstvenih dokaza pokazuje da mikrobiom može imati aktivnu ulogu u razvoju raka. Određeni mikroorganizmi mogu poticati upalu, proizvoditi genotoksične tvari koje oštećuju DNK ili mijenjati imunološki odgovor na način koji pogoduje rastu tumora. S druge strane, neke bakterije mogu imati i zaštitnu ulogu te čak poboljšati odgovor na terapiju. 

Sve je više dokaza da mikrobiom ima aktivnu ulogu u nastanku, razvoju i terapijskom odgovoru različitih vrsta karcinoma. Odnos između mikroorganizama i tumora reguliran je nizom međusobno povezanih mehanizama koji uključuju kroničnu upalu, oksidacijski stres, proizvodnju bakterijskih genotoksina, modulaciju signalnih puteva stanica domaćina, utjecaj na metabolizam lijekova te snažne imunomodulatorne učinke. Zajedno, ti procesi mogu potaknuti genetsku nestabilnost, proliferaciju stanica, angiogenezu i metastaziranje.

Posebno je dobro istražena veza između mikrobioma i kolorektalnog karcinoma. Kod oboljelih se često uočava smanjena raznolikost crijevnih bakterija te povećana prisutnost vrsta poput Fusobacterium nucleatum i određenih sojeva Escherichia coli. Istodobno, korisne bakterije poput bifidobakterija i laktobacila često su smanjene. Osim samih bakterija, važnu ulogu imaju i njihovi metaboliti – primjerice, zaštitni butirat, čija se razina smanjuje kako bolest napreduje.

Promjene u mikrobiomu povezane su i s karcinomom pluća, dojke i prostate. Kod karcinoma pluća uočene su specifične promjene u mikrobiomu dišnih putova, dok oralne bakterije mogu potaknuti signalne putove koji olakšavaju metastaziranje. Kod karcinoma dojke mikrobiom crijeva može utjecati na razine estrogena u krvi, hormona koji ima ključnu ulogu u razvoju ove bolesti. Znanstvenici su čak uveli pojam estrobolom koji označava skup bakterijskih gena odgovornih za metabolizam estrogena.

Kod karcinoma prostate, mikrobiom može djelovati i izravno i neizravno, posebice kroz regulaciju androgenih hormona poput testosterona. Neravnoteža crijevnih bakterija može dovesti do povišenih razina tih hormona, što potencijalno ubrzava napredovanje bolesti.

Mehanizmi interakcije mikrobioma i karcinoma

Imunološki sustav ima važnu ulogu u prepoznavanju i uklanjanju tumorskih stanica. Mikroorganizmi iz crijeva snažno utječu na njegovu aktivnost. Dok neke bakterije potiču učinkoviti antitumorski imunološki odgovor, druge mogu „uspavati“ imunološke stanice i omogućiti tumoru da izbjegne imunološki nadzor. Ravnoteža crijevne mikrobiote stoga je ključna za očuvanje zaštitne uloge imuniteta.

Neke bakterije proizvode tvari koje izravno oštećuju DNA stanica domaćina. Takva oštećenja mogu dovesti do nakupljanja mutacija i povećanog rizika za nastanak karcinoma. Osim toga, neravnoteža u sastavu crijevne mikrobiote često je povezana s kroničnom upalom i povećanim stvaranjem slobodnih radikala. Iako su slobodni radikali u malim količinama potrebni za normalne stanične procese, njihovo dugotrajno povišenje dovodi do oksidacijskog stresa koji oštećuje DNA, proteine i lipide te potiče rast tumora.

Pojedine bakterije mogu izravno utjecati na ponašanje stanica domaćina. Primjerice, Fusobacterium nucleatum, bakterija često povezana s karcinomom debelog crijeva, aktivira signalne puteve koji potiču diobu stanica, upalu i širenje tumora. Slično tome, Helicobacter pylori, poznat po svojoj ulozi u bolestima želuca, proizvodi čimbenike koji potiču rast stanica i sprječavaju njihovu prirodnu smrt, čime povećava rizik od razvoja karcinoma.

Utjecaj mikrobioma na djelovanje lijekova

Crijevni mikrobiom može značajno utjecati na učinkovitost kemoterapije. Neke bakterije aktiviraju ili inaktiviraju lijekove, čime pojačavaju njihove nuspojave ili smanjuju terapijski učinak. Tako mikrobiom može biti jedan od razloga zašto isti lijek kod različitih osoba ima različit učinak. Istodobno, određene korisne bakterije mogu pojačati djelovanje antikarcinogenih lijekova aktiviranjem imunološkog sustava.

Probiotici, prebiotici i antikarcinogeni potencijal

Probiotici, osobito rodovi Lactobacillus i Bifidobacterium, doprinose očuvanju crijevne barijere, modulaciji imunološkog sustava i proizvodnji kratkolančanih masnih kiselina s protuupalnim i antikarcinogenim djelovanjem. Prebiotici poput inulina i galakto-oligosaharida selektivno potiču rast korisnih bakterija te smanjuju aktivnost enzima povezanih s karcinogenezom, poput β-glukuronidaze. Zajedno, oni predstavljaju obećavajuću strategiju u prevenciji i potpornoj terapiji karcinoma.

Terapijski potencijal transplantacije fekalne mikrobiote 

Transplantacija fekalne mikrobiote (FMT), odnosno prijenos crijevnih bakterija zdravog donora bolesniku, sve se više istražuje kao dodatna terapijska opcija u onkologiji. Ovaj pristup može obnoviti ravnotežu crijevnih mikroorganizama, smanjiti nuspojave liječenja i poboljšati odgovor na imunoterapiju. Prvi rezultati pokazuju da kod nekih bolesnika FMT može pojačati djelovanje terapije i poboljšati ishode liječenja.

Mikrobiom kao izvor biomarkera za ranu dijagnostiku

Razumijevanje odnosa između mikrobioma i raka mijenja način na koji promatramo dijagnostiku i liječenje. Mikrobiom se sve više promatra kao potencijalni biomarker bolesti, ali i kao nova terapijska meta. Prilagodba prehrane, primjena probiotika, prebiotika ili ciljano moduliranje mikrobiote mogli bi u budućnosti postati važan dodatak standardnim onkološkim terapijama.

Literatura:

• Qasem HH, El-Sayed WM. The bacterial microbiome and cancer: development, diagnosis, treatment, and future directions. Clin Exp Med. 2024 Nov 28;25(1):12.