Pobliže o karcinomu jetre

Karcinom jetre među najčešćim je zloćudnim bolestima u svijetu: šesti je najčešći rak i treći najčešći uzrok smrti od raka. Oko 90 % primarnih karcinoma jetre čini hepatocelularni karcinom (HCC).

Prema podacima Registra za rak, u Hrvatskoj je 2023. godine zabilježeno 596 novih slučajeva raka jetre – 421 u muškaraca i 175 u žena. U muškaraca je rak jetre činio 3,0 % svih novodijagnosticiranih zloćudnih bolesti. Registar rak jetre vodi zajedno s rakom intrahepatičnih žučnih vodova, pa iz tih podataka nije moguće izdvojiti samo HCC. Muškarci obolijevaju oko 2,4 puta češće nego žene, a medijan dobi pri postavljanju dijagnoze iznosi 70 godina u muškaraca i 73 godine u žena.

Što je primarni rak jetre

Primarni rak jetre nastaje kada se u tkivu jetre razviju zloćudne stanice. Za razliku od njega, rak koji nastane u nekom drugom organu i potom se proširi na jetru naziva se metastatskim rakom i ne smatra se primarnim rakom jetre.

Jetra je jedan od najvećih organa u tijelu. Smještena je u gornjem desnom dijelu trbuha, ispod rebrenog luka, i sastoji se od dva glavna režnja. Ima brojne važne funkcije: stvara žuč koja sudjeluje u probavi masti, pohranjuje glikogen kao zalihu energije te sudjeluje u razgradnji i uklanjanju različitih tvari iz krvi.

Najčešće vrste primarnog raka jetre u odraslih su hepatocelularni karcinom (HCC) i kolangiokarcinom, odnosno rak koji nastaje u žučnim vodovima. Primarni rak jetre može se javiti i u djece, ali se vrste tumora, liječenje i pristup bolesti razlikuju od onih u odraslih.

Rizični čimbenici

HCC se najčešće razvija u jetri oštećenoj dugotrajnom bolešću: 80 – 90 % tumora nastaje u cirotičnoj jetri. Neće svaka osoba s rizičnim čimbenikom oboljeti, a bolest se može javiti i bez poznatog rizičnog čimbenika. Više čimbenika zajedno dodatno povećava rizik. Najvažniji su:

• Kronični hepatitis B (HBV): prenosi se krvlju i tjelesnim tekućinama, spolnim putem, dijeljenjem igala te s majke na dijete pri porodu. Vodeći je uzrok raka jetre u Aziji i Africi.
• Kronični hepatitis C (HCV): prenosi se krvlju, najčešće dijeljenjem igala, a rjeđe spolnim putem. Prije je prijenos bio moguć i transfuzijama krvi i transplantacijama, a danas se darivatelji krvi testiraju. Vodeći je uzrok raka jetre u Sjevernoj Americi, Europi i Japanu.
• Ciroza: zdravo tkivo jetre zamijenjeno je ožiljnim tkivom, što ometa protok krvi kroz jetru i njezin rad. Najčešće je uzrokuju dugotrajna konzumacija alkohola i kronični hepatitisi. Rizik je veći kod ciroze uzrokovane HCV-om nego kod ciroze uzrokovane HBV-om ili alkoholom.
• Prekomjerna konzumacija alkohola: može dovesti do ciroze, ali rak jetre može se javiti i bez nje. Teški konzumenti alkohola s cirozom imaju oko deset puta veću vjerojatnost razvoja raka jetre nego oni bez ciroze.
• Masna bolest jetre / Steatohepatitis (NAFLD/NASH, u novijoj nomenklaturi MASLD/MASH): teži oblik nealkoholne masne bolesti jetre koji može dovesti do ciroze, a rak se može razviti i bez nje.
• Pušenje: rizik raste s brojem cigareta dnevno i brojem godina pušenja.
• Aflatoksin B1: otrov plijesni koja raste na kukuruzu i orašastim plodovima pohranjenima na toplom i vlažnom mjestu. Češći je u subsaharskoj Africi, jugoistočnoj Aziji i Kini.
• Rijetka stanja: neliječena nasljedna hemokromatoza, nedostatak alfa-1-antitripsina, bolesti pohrane glikogena, kasna kožna porfirija i Wilsonova bolest.

Situacija u Hrvatskoj

U Hrvatskoj je 2024. godine od raka jetre umrlo 480 osoba, među kojima 314 muškaraca i 166 žena. Petogodišnje čisto preživljenje osoba kojima je rak dijagnosticiran između 2019. i 2023. godine iznosilo je 13,6 %, što je porast u odnosu na 10,3 % u razdoblju od 2014. do 2018. godine. Jednogodišnje preživljenje iznosilo je 34,8 %. Pritom treba imati na umu da je čisto preživljenje pokazatelj na razini populacije i ne može predvidjeti ishod bolesti kod pojedinca. On uvelike ovisi o stadiju u kojem je bolest otkrivena, ali i o funkciji jetre. Na kraju 2023. godine u Hrvatskoj su živjele 924 osobe kojima je prethodno dijagnosticiran rak jetre.

Prema procjenama iz 2015. godine, u Hrvatskoj je oko 25 000 osoba bilo kronično zaraženo hepatitisom B, a oko 40 000 hepatitisom C.

Simptomi

U ranoj fazi HCC obično ne uzrokuje simptome, osim onih koji proizlaze iz same kronične bolesti jetre. Kasnije se mogu javiti:

• tvrda kvrga na desnoj strani, odmah ispod rebrenog luka
• nelagoda u gornjem desnom dijelu trbuha
• otečen trbuh
• bol u blizini desne lopatice ili u leđima
• žutica (žutilo kože i bjeloočnica)
• sklonost nastanku modrica i krvarenju
• neobičan umor ili slabost
• mučnina i povraćanje
• gubitak apetita ili rani osjećaj sitosti
• neobjašnjiv gubitak tjelesne mase
• svijetla stolica i tamna mokraća
• povišena temperatura

Isti simptomi mogu imati i druge uzroke, ali ih je potrebno prijaviti liječniku.

Probir i nadzor

Za osobe koje nemaju povećan rizik od raka jetre ne postoji rutinski probir koji bi se preporučivao cijeloj populaciji. Drugačije je kod osoba koje imaju veći rizik, primjerice zbog ciroze ili određenih kroničnih bolesti jetre. Njima se preporučuju redovite kontrole kako bi se eventualne promjene otkrile što ranije. Prema hrvatskim smjernicama, nadzor se preporučuje i nekim osobama s hepatitisom B, hepatitisom C s uznapredovalom fibrozom, autoimunim hepatitisom, nasljednom hemokromatozom, primarnom bilijarnom cirozom te osobama koje čekaju transplantaciju jetre.

Najčešće se radi ultrazvuk jetre svakih šest mjeseci. Uz ultrazvuk se ponekad određuje i razina alfa-fetoproteina (AFP) u krvi. AFP može pomoći u otkrivanju raka jetre, ali nije dovoljno pouzdan da bi se koristio samostalno – može biti povišen i zbog drugih bolesti, a kod nekih osoba s rakom jetre ostaje uredan. Čak i kada se kombiniraju ultrazvuk i AFP, dio ranih tumora može ostati neotkriven.

Važno je znati i da redoviti nadzor ima svoja ograničenja. Ponekad nalaz može izgledati uredno iako je bolest prisutna, dok u drugim slučajevima može pobuditi sumnju na rak iako se na kraju pokaže da ga nema. To može dovesti do zabrinutosti i potrebe za dodatnim pretragama. Ponovljene pretrage, poput CT-a ili magnetske rezonancije, mogu nositi određene rizike, a biopsija, kada je potrebna, također može imati komplikacije, iako su one rijetke.

Nadzor se zato ne preporučuje baš svakoj osobi s povećanim rizikom. O tome liječnik odlučuje uzimajući u obzir opće zdravstveno stanje, druge bolesti, mogućnost liječenja ako se rak otkrije te očekivanu korist od ranog otkrivanja. Za osobe s uznapredovalom fibrozom, ali bez ciroze, zasad nema dovoljno dokaza da bi se redoviti nadzor preporučio svima.

Dijagnostika

Ako postoji sumnja na rak jetre, liječnik će najprije razgovarati s pacijentom o simptomima, ranijim bolestima i mogućim čimbenicima rizika. Za postavljanje dijagnoze može biti potrebno nekoliko različitih pretraga:

• Krvne pretrage – određuju se različiti pokazatelji funkcije jetre, poput jetrenih enzima, albumina i INR-a, a može se odrediti i alfa-fetoprotein (AFP). Povišen AFP može biti povezan s rakom jetre, ali može biti povišen i kod ciroze, hepatitisa i nekih drugih tumora. S druge strane, AFP može biti uredan i kada je rak jetre prisutan.
• Ultrazvuk jetre – često je prva slikovna pretraga jer je jednostavna, dostupna i ne izlaže pacijenta zračenju. Može pokazati promjene ili čvorove u jetri koje treba dodatno ispitati.
• CT ili magnetska rezonancija s kontrastom – detaljnije prikazuju jetru i eventualni tumor. Kod HCC-a tumor ima karakterističan način nakupljanja i gubitka kontrasta tijekom snimanja, što liječnicima može pomoći u postavljanju dijagnoze.
• Biopsija – ponekad je potrebno uzeti mali uzorak tkiva jetre kako bi se stanice pregledale pod mikroskopom. Uzorak se najčešće uzima tankom iglom, a postupak se može izvesti i tijekom laparoskopije.

Biopsija nije potrebna u svakom slučaju. Kod osoba s cirozom, kroničnim hepatitisom B ili ranijim HCC-om dijagnoza se u određenim okolnostima može postaviti na temelju karakterističnog nalaza na CT-u ili magnetskoj rezonanciji, bez uzimanja uzorka tkiva. Biopsija je potrebna kada nalaz na slikovnim pretragama nije dovoljno jasan ili kada osoba nema cirozu ni kronični hepatitis B.

Kao i svaki medicinski postupak, biopsija nosi određene rizike, iako su ozbiljne komplikacije rijetke. Mogu se javiti krvarenje, otežano disanje, curenje žuči ili ozljeda susjednog organa, a vrlo rijetko može doći i do širenja tumorskih stanica duž kanala kojim je uvedena igla. Ako je nalaz biopsije negativan, a i dalje postoji sumnja na rak, biopsija se ponekad mora ponoviti.

PET/CT se ne koristi kao osnovna pretraga za postavljanje dijagnoze HCC-a. U određenim slučajevima može se koristiti za dodatnu procjenu bolesti, primjerice kod bolesnika koji se razmatraju za transplantaciju ili drugo liječenje s namjerom izlječenja.

Stadiji i prognoza

Za određivanje stadija hepatocelularnog karcinoma (HCC), najčešće se koristi barcelonska klasifikacija (BCLC), koja razlikuje stadij 0 (vrlo rani), A (rani), B (srednji), C (uznapredovali) i D (terminalni). Stadij bolesti određuje se prema proširenosti tumora, funkciji jetre i općem zdravstvenom stanju bolesnika, a o tim čimbenicima, uključujući prisutnost i težinu ciroze, ovise i prognoza te izbor liječenja.

Smjernice preporučuju da svakog bolesnika procijeni multidisciplinarni tim stručnjaka, koji može uključivati kirurga, onkologa ili hepatologa, radioterapeuta, intervencijskog i dijagnostičkog radiologa te patologa. Pri donošenju odluke o liječenju važno je uzeti u obzir i želje i prioritete bolesnika.

Liječenje

Izbor liječenja ovisi o stadiju bolesti, funkciji jetre i općem zdravstvenom stanju. Mogućnosti uključuju:

• Aktivni nadzor

Kod promjena manjih od 1 cm otkrivenih tijekom probira najčešće se ne započinje odmah s liječenjem, nego se promjena prati. Kontrole se obično provode svaka tri do četiri mjeseca.

• Djelomično odstranjenje jetre (resekcija)

Tijekom resekcije odstranjuje se dio jetre u kojem se nalazi tumor, zajedno s manjim rubom okolnog zdravog tkiva. Preostali dio jetre nastavlja obavljati svoju funkciju i ima sposobnost obnavljanja.

Resekcija je najčešći prvi izbor kod bolesnika s pojedinačnim tumorom i bez ciroze. Kod bolesnika s cirozom može se provesti ako je funkcija jetre dovoljno očuvana. Osobe s masnom jetrom mogu imati nešto veći rizik od komplikacija nakon operacije, iako dugoročni ishodi mogu biti usporedivi.

Prije operacije zato je važno, kada je moguće, poboljšati opće zdravstveno stanje: uravnotežiti prehranu, biti tjelesno aktivan, održavati primjerenu tjelesnu masu te izbjegavati pušenje i pretjeranu konzumaciju alkohola.

• Transplantacija jetre

Kod transplantacije se bolesna jetra zamjenjuje zdravom jetrom darivatelja. Ova se mogućnost razmatra kada je bolest ograničena na jetru, osobito kod bolesnika s tumorom unutar tzv. milanskih kriterija: jednim tumorom promjera do 5 cm ili najviše tri tumora, pri čemu najveći nije veći od 3 cm, a resekcija nije moguća.

U toj skupini bolesnika petogodišnje preživljenje približava se 80 %. Glavno ograničenje predstavlja ograničena dostupnost organa. Dok bolesnik čeka transplantaciju, prema potrebi se može primijeniti i drugo liječenje kako bi se bolest držala pod nadzorom.

• Ablacija

Ablacijom se tumor uništava izravno, najčešće kroz kožu, a u nekim slučajevima kroz kirurški otvor. Koriste se različite metode, među kojima su radiofrekventna ablacija, mikrovalna ablacija, perkutana injekcija etanola, krioablacija (uništavanje tumora smrzavanjem) i elektroporacija, koja se još istražuje u kliničkim ispitivanjima.

Nijedna od toplinskih metoda ablacije nije se pokazala općenito boljom od ostalih. Ablacija je osobito korisna kod malih tumora kod kojih bi operacija zahtijevala odstranjenje većeg dijela jetre.

• Embolizacija (TAE i TACE)

Embolizacija se može primijeniti kod bolesnika čiji se tumor nije proširio izvan jetre, a kod kojih operacija ili ablacija nisu moguće. Kroz kateter uveden u jetrenu arteriju ubrizgava se tvar koja zaustavlja dotok krvi tumoru. Zdravo tkivo jetre pritom i dalje većim dijelom dobiva krv putem portalne vene.

Kod kemoembolizacije (TACE) uz zaustavljanje dotoka krvi primjenjuje se i citostatik koji se nastoji zadržati u području tumora. Ako tumor ne pokaže odgovor nakon jednog do dva zahvata, obično se razmatra druga mogućnost liječenja.

Nakon TACE-a kod dijela bolesnika može doći do pogoršanja funkcije jetre; primjerice, u 9–14 % bolesnika funkcija se može pogoršati iz Child-Pugh razreda A u razred B.

• Ciljana terapija

Ciljana terapija koristi lijekove koji djeluju na određene molekularne mehanizme povezane s rastom i širenjem tumora. Primjenjuje se uglavnom kod uznapredovalog HCC-a. Među lijekovima koji se mogu koristiti nalaze se bevacizumab, kabozantinib, lenvatinib, ramucirumab, regorafenib i sorafenib.

• Imunoterapija

Imunoterapija pomaže imunološkom sustavu da prepozna i učinkovitije napadne tumorske stanice. U liječenju HCC-a koriste se različite kombinacije i lijekovi, među kojima su atezolizumab s bevacizumabom, durvalumab s tremelimumabom, nivolumab s ipilimumabom te pembrolizumab. U pojedinim situacijama mogu se primjenjivati i druge kombinacije, ovisno o karakteristikama bolesti i bolesnika.

Smjernice Europskog udruženja za proučavanje jetre EASL-a iz 2025. godine preporučuju kombinacije koje uključuju inhibitor PD-1 ili PD-L1 kao jednu od prvih mogućnosti liječenja uznapredovalog HCC-a u bolesnika s očuvanom funkcijom jetre (Child-Pugh A) i dobrim općim stanjem.

U kliničkim ispitivanjima neke su kombinacije pokazale dulje ukupno preživljenje u usporedbi sa sorafenibom. Primjerice, medijan preživljenja bio je 19,2 prema 13,4 mjeseci za kombinaciju atezolizumaba i bevacizumaba te 16,4 prema 13,8 mjeseci za kombinaciju tremelimumaba i durvalumaba. Ovi podaci odnose se na skupine bolesnika i ne mogu predvidjeti ishod liječenja kod pojedinca.

• Radioterapija

Radioterapija se planira tako da se tumor ozrači uz što manje oštećenje okolnog zdravog tkiva. Ovisno o situaciji mogu se primijeniti konformalna radioterapija, koja koristi trodimenzionalni prikaz tumora, stereotaktička radioterapija, kojom se veća doza zračenja daje u nekoliko precizno usmjerenih tretmana, te protonska terapija.

Kod pažljivo odabranih bolesnika s pojedinačnim tumorom koji se ne može kirurški odstraniti, radioterapija može biti jedna od mogućnosti umjesto ablacije.

• Klinička ispitivanja

Za neke bolesnike mogu biti dostupna klinička ispitivanja novih načina liječenja. Ona mogu uključivati nove lijekove, kombinacije postojećih terapija ili pristupe usmjerene na ublažavanje simptoma i očuvanje kvalitete života.

Nakon uspješne resekcije ili ablacije rutinsko dodatno liječenje trenutačno se ne preporučuje jer nije pokazalo jasnu korist. Ako se bolest ponovno pojavi, mogućnosti liječenja ovise o mjestu i opsegu povratka bolesti, funkciji jetre i općem stanju bolesnika, a mogu uključivati ponovnu resekciju, ablaciju, radioterapiju, TACE ili transplantaciju.

Na što paziti nakon liječenja

Raspored kontrola odnosi se na bolesnike nakon radikalne operacije (resekcije). Nakon ablacije, kemoembolizacije ili transplantacije raspored može biti drukčiji pa ga određuje liječnički tim.

• Povratak bolesti je čest. Nakon resekcije bolest se vrati u 50 – 80 % bolesnika, najčešće unutar dvije godine, bilo kao povratak istog tumora, bilo kao novi HCC u istoj bolesnoj jetri. Rani povratak smanjuje petogodišnje preživljenje sa 70 na 30 %.
• Zašto su kontrole važne. Rano otkriven povratak može se ponovno liječiti operacijom, transplantacijom ili lokalnim zahvatima.
• Raspored. Pregled i razgovor o simptomima provode se svaka tri do šest mjeseci prve dvije godine, zatim svakih šest do dvanaest mjeseci. Slikovna pretraga (ultrazvuk, CT s kontrastom ili MR) provodi se svakih šest mjeseci prve dvije godine, uz AFP.
• AFP. Prolazni porast bez nalaza na snimci ne znači nužno povratak bolesti. Tada se AFP kontrolira za dva tjedna i ponavlja slikovna pretraga.
• Simptomi koje treba prijaviti: umor, slabost, gubitak apetita i tjelesne mase, bol u trbuhu, žutilo kože i sluznica, tamna mokraća, svijetla stolica, svrbež i povećan opseg trbuha.
• Osnovna bolest jetre. Liječenje bolesti jetre, primjerice varikoziteta jednjaka, utječe na preživljenje. Kod hepatitisa B antivirusni lijekovi smanjuju rizik od novog tumora, uključujući povratak bolesti.
• Prehrana i raspoloženje. Nutritivno i psihosocijalno stanje dio su svake kontrole. Liječniku treba reći o promjenama apetita i tjelesne mase, boli, umoru, mučnini, spavanju i promjenama raspoloženja.

Prevencija

Prevencija raka jetre uglavnom se temelji na sprječavanju i liječenju kroničnih bolesti jetre koje povećavaju rizik od razvoja hepatocelularnog karcinoma (HCC). Važne su osobito prevencija i liječenje virusnih hepatitisa, smanjenje oštećenja jetre uzrokovanog alkoholom i metaboličkim čimbenicima te zdrave životne navike.

• Cijepljenje protiv hepatitisa B

Cijepljenje protiv hepatitisa B u novorođenačkoj dobi smanjuje rizik od razvoja raka jetre u kasnijem životu. EASL preporučuje cijepljenje i odraslih osoba s povećanim rizikom od zaraze koje još nisu zaražene. Iako nema istraživanja koja bi taj učinak kod odraslih izravno potvrdila, cijepljenje sprječava infekciju hepatitisom B, a time i jedan od važnih uzroka kronične bolesti jetre i HCC-a.

• Liječenje hepatitisa B i C

Kronični hepatitis B liječi se antivirusnim lijekovima, među kojima su najčešće tenofovir i entekavir. Oni smanjuju rizik od razvoja HCC-a, ali ga ne uklanjaju u potpunosti, zbog čega je kod određenih bolesnika potrebno i dugoročno praćenje.

Hepatitis C danas se u velikoj većini slučajeva može izliječiti lijekovima izravnog antivirusnog djelovanja. Liječenje je osobito važno kod osoba koje imaju razvijenu fibrozu ili cirozu jetre. 

• Testiranje na hepatitis B i C

Testiranje je važno za osobe s povećanim rizikom od infekcije. To uključuje osobe s određenim rizičnim ponašanjem, ukućane i bliske kontakte osoba zaraženih hepatitisom, osobe koje su primale krv ili krvne pripravke prije uvođenja suvremenog testiranja darovane krvi te osobe s povišenim vrijednostima jetrenih enzima.

Pravodobno otkrivanje infekcije omogućuje liječenje i praćenje prije nego što nastanu ozbiljnija oštećenja jetre.

• Zdrave životne navike

Prestanak pušenja, izbjegavanje ili smanjenje konzumacije alkohola te smanjenje tjelesne mase kod osoba s pretilošću mogu pridonijeti zdravlju jetre i općem zdravlju. Dokazi da svaka od tih mjera sama za sebe izravno sprječava HCC nisu jednako čvrsti, ali postoje brojni drugi zdravstveni razlozi za njihovo usvajanje.

• Smanjenje izloženosti aflatoksinu B1

Aflatoksin B1 je toksin koji mogu stvarati određene plijesni, osobito u nepravilno skladištenoj hrani. Dugotrajna izloženost povezana je s povećanim rizikom od raka jetre. Rizik se može smanjiti izbjegavanjem hrane s visokim sadržajem aflatoksina i boljim načinima skladištenja hrane.

• Kava

EASL navodi da se pijenje kave može preporučiti, ali uz slabiju razinu dokaza. Istraživanja pokazuju povezanost između konzumacije kave i manjeg rizika od HCC-a, no nije sigurno da je kava sama odgovorna za taj učinak.

Važno je pritom naglasiti da je mogući zaštitni učinak kave znatno manje izražen od dobro poznatih štetnih učinaka alkohola i pušenja. Preporuka se također ne odnosi na napitke s velikom količinom šećera i masnoća, poput nekih zaslađenih i kaloričnih napitaka od kave.

• Lijekovi

Iako su pojedina istraživanja pokazala povezanost između primjene statina, aspirina ili metformina i manjeg rizika od HCC-a, ti se lijekovi zasad ne preporučuju samo u svrhu sprječavanja raka jetre. Za takvu primjenu još nema dovoljno čvrstih dokaza. Ako se uzimaju zbog drugih bolesti ili zdravstvenih razloga, o njihovoj primjeni treba odlučivati u dogovoru s liječnikom.

Literatura:

• Hrvatski zavod za javno zdravstvo. Rak u Hrvatskoj 2023./2024. Šekerija M, ur. Zagreb: Hrvatski zavod za javno zdravstvo; 2026.
• European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on the management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2025;82(2):315–374. 
• Šeparović R, Vazdar L, Tečić Vuger A, i sur. Smjernice za provođenje dijagnostičkih pretraga prije početka liječenja onkološkog bolesnika – kliničke preporuke Hrvatskog društva za internističku onkologiju HLZ-a. I. dio: tumori urogenitalnog sustava, tumori probavnog sustava. Liječ Vjesn. 2018;140(3–4). 
• Dedić Plavetić N, Gnjidić M, Vojnović Ž, i sur. Praćenje onkoloških bolesnika – kliničke preporuke Hrvatskog društva za internističku onkologiju HLZ-a. III. dio: neuroendokrine neoplazme, hepatocelularni karcinom, rak gušterače, rak žučnih vodova. Liječ Vjesn. 2016;138(7–8).
• Bralić Lang V. Hepatocelularni karcinom – novosti u dijagnostici, praćenju i liječenju te uloga liječnika obiteljske medicine. Acta Med Croatica. 2015;69(4):327–331.
• National Cancer Institute. What Is Liver Cancer? Bethesda (MD): National Cancer Institute; 2024. Updated May 15, 2024.